Transducción de señales en la esteroidogénesis adrenal: Papel de la fusión mitocondrial, intermediarios lipídicos y las MAP quinasas fosfatasas

La transducción de señales ha sido estudiada ampliamente en la glándula suprarrenal. Las células de la zona glomerulosa y fasciculata son responsables de la síntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides por estimulación de la adrenocorticotropina (ACTH) y la angiotensina II (Ang II), respectivamente. Dado que el paso limitante en la esteroidogénesis se produce en las mitocondrias, estos orgánulos son actores clave en el proceso. El mantenimiento de la función mitocondrial depende de la dinámica mitocondrial, que implica al menos dos eventos opuestos, es decir, la fusión y la fisión mitocondrial. Esta publicación presenta los datos más recientes sobre el papel de las proteínas de fusión mitocondrial, como la mitofusina 2 (Mfn2) y la atrofia óptica 1 (OPA1), en la esteroidogénesis estimulada por Ang II en las células de la corteza suprarrenal. Ambas proteínas están reguladas por la Ang II, y la Mfn2 es estrictamente necesaria para la síntesis de esteroides suprarrenales. Las cascadas de señalización de las hormonas esteroidogénicas implican un aumento de varios metabolitos lipídicos como el ácido araquidónico (AA). A su vez, la metabolización del AA hace que varios eicosanoides liberados al medio extracelular sean capaces de unirse a receptores de membrana. En este artículo se analiza OXER1, un receptor de oxoeicosanoides que ha surgido recientemente como un nuevo participante en la esteroidogénesis estimulada por hormonas adrenocorticales a través de su activación por 5-oxo-ETE derivado del AA. de la relevancia de la fosfo/desfosforilación en células adrenocorticales, en particular el papel de las MAP quinasas fosfatasas (MKPs) en la esteroidogénesis. Al menos tres MKPs participan en la producción de esteroides y en procesos como el ciclo celular, ya sea directamente o por medio de la regulación de MAP quinasas. En resumen, esta revisión analiza el papel emergente de las proteínas de fusión mitocondrial, OXER1 y MKPs en la regulación de la síntesis de esteroides en las células de la corteza suprarrenal.

Esquema de las vías de transducción de señales desencadenadas por  Ang II y  OXER1 en células adrenocorticales. 

La Ang II interactúa con el AT1R y promueve la actividad de la PLC que conduce a la activación de miembros de la superfamilia PKC, en particular PKCa, e y d. La Ang II favorece el aumento de la expresión de Mfn2 impulsando la fusión mitocondrial. Este evento permite la activación mitocondrial de MEK y ERK y la localización adecuada de StAR, para lograr la completa producción de esteroides. En concordancia, Drp1 disminuye en las mitocondrias, favoreciendo la fusión mitocondrial. A través de un mecanismo dependiente de ACSL4/AA, la Ang II promueve un aumento de los oxoeicosanoides. Estos compuestos pueden activar, de forma autocrina y paracrina, OXER1 en la membrana celular.  La transducción de la señal implica la fosforilación de ERK1/2 y p38 dependientes de PKCe y d, y un mayor aumento de la expresión de StAR, la síntesis de esteroides y la migración celular. Simultáneamente, la activación de AT1R por la Ang II conduce a la fosforilación de ERK y FOXO1 y a un aumento de los niveles de MKP-3. Posteriormente, MKP-3 desfosforila p-ERK y p-FOXO1 para promover la translocación nuclear de FOXO1 y la subsiguiente activación de la expresión de la proteína p21. Las flechas discontinuas y continuas indican la activación indirecta y directa, respectivamente.